Giampaolo Letta entra in Medusa nel 1999; nel 2001 viene nominato Vice Presidente e nel novembre 2002 assume anche la carica di Amministratore Delegato.

Sotto la sua guida, la società distribuisce molti successi internazionali come Il Corvo, Se scappi ti sposo, What women want, The departed, Quasi amici, la Trilogia del Signore degli anelli, Match Point, Midnight in Paris, alcuni film italiani e americani di Gabriele Muccino (come La ricerca della felicità); inoltre produce e distribuisce molti film del premio Oscar Giuseppe Tornatore (La sconosciuta e Baaria e prima, La leggenda del pianista sull’oceano e Malèna).

Ha distribuito molti blockbuster italiani degli ultimi dieci anni, come tutti i film di Checco Zalone, il fenomeno assoluto del box office in Italia, quasi tutti i film firmati da Paolo Sorrentino tra cui This must be the place, La Grande Bellezza (Premio Oscar come miglior Film in lingua straniera nel 2014) e Youth, tutti i film di Paolo Genovese come Perfetti Sconosciuti pluripremiato in tutto il mondo, tutti i film di e con Ficarra e Picone come il campione d’incassi natalizio Il Primo Natale (2019), tutti i film del trio comico Aldo, Giovanni e Giacomo tra cui l’ultimo Odio l’estate (2020). Inoltre, ha prodotto e distribuito l’ultimo film di Mario Martone Nostalgia, in concorso al Festival di Cannes 2022.

Dal 2010 è Presidente della Giuria del Festival del Cinema Nuovo, la prima rassegna internazionale riservata a opere realizzate e interpretate da persone disabili.

Dal 2022 è Presidente della Fondazione Italia per il dono, il primo ente in Italia per l’intermediazione filantropica.